OUR RESEARCH
你知道嗎？所有真核生物的細胞裡都有一層保護遺傳物質的「防護罩」— 細胞核膜。這層膜不只是包住DNA這麼簡單，它的異常其實和癌症、神經退化疾病、甚至老化有密切關係！我們實驗室想解開的謎團是：核膜是怎麼建構起來的？它一旦出現破洞，會怎麼影響細胞的命運？透過酵母菌這個強大的模型系統，加上即時活體顯微技術，我們得以親眼目睹細胞核膜重組的瞬間，發現前所未見的有趣現象。我們正在用這些線索，拼湊細胞生存背後的核心機制。
為什麼我們要研究細胞核膜重組？
細胞核膜是一層雙層膜，就像一道邊界，將遺傳物質和細胞的其他部分隔開。這道邊界的完整性對基因體的穩定性和細胞健康是很重要的：當核膜變得有缺陷，不只細胞質中的一些物質可能會傷害DNA，平常與核膜連接的基因也會失去調控表現量的機制。這些異常的現象在遺傳性肌肉疾病、早衰症、退化性神經疾病、癌細胞、老化的細胞中都常發生。有時候，破損的核膜還可能觸發免疫反應，或者讓病毒的DNA趁虛而入。
但是，細胞核膜不只是一個固定的結構而已，它會隨著細胞的需要而重塑。這種「需要」包含在每次細胞分裂時由一個細胞核重組為兩個細胞核的過程，以及在細胞核面對外力造成破損時的修補行動。不論是哪種情況，核膜都得在正確的時間、正確的位置完成這些調整，才能維 持它的保護力。然而，目前科學家們對於細胞核膜的重組機制，還沒有一個完整而深入的了解，這不是很令人好奇嗎?
我們怎麼研究細胞核膜的重組？
為了深入了解細胞核膜怎麼修補、怎麼重組，我們選擇了一種特別的分裂酵母 Schizosaccharomyces japonicus（簡稱 S. japonicus）作為我們的模式生物。這種酵母菌在細胞分裂時，核膜會部分解體，結束後還得重新「封口」，才能形成新的、完整的細胞核。這種特性，與常見的實驗酵母菌不太一樣，倒是與包含人類在內的動物們比較近似，也讓 S. japonicus 成為觀察核膜重建的絕佳素材。
我們利用這個獨特的系統，設計了一套有三個層級的基因篩選實驗，並結合次世代定序技術，找出許多能幫助核膜組裝的關鍵突變。我們不但發現了一些「功能增強型突變」 (gain-of-function mutation)，也找到了一些「功能喪失型突變」 (loss-of-function mutation)，這些結果對於我們分析這些原本功能未知的蛋白質到底是能促進、還是在妨礙核膜組裝，有很大的作用。接下來，我們會用各種方法繼續拆解核膜組裝的分子機制，試圖了解細胞如何利用不同的方式來組合成完整的細胞核膜以保護基因體的完整性與功能。
利用酵母菌做研究，是不是跟疾病和人類健康的關係很遙遠？
不一定喔。我們實驗室最著重的是「怎麼利用我們的系統找到科學界還不知道的細胞核膜資訊」。這個資訊，可能是最基礎的生物原則(例如: 細胞分裂時，細胞核膜是怎麼重塑)，也可能是某個特定疾病對細胞造成的影響。目前我們實驗室也有做與疾病機制相關的主題:
在高比例的癌症細胞中，會看到微核 (micronucleus)，這是一種獨立於細胞核之外、只含有數個染色體的異常構造，近年來的研究發現曾被包到微核裡面的染色體，常會出現嚴重的基因突變與染色體重組現象，而這些嚴重缺陷的起源，可能是微核上面非常違和(!)的細胞核膜。在國外，有很多人利用人類細胞株在研究這個機制，是很熱門的主題。但是！越研究越發現參與在這其中的機制有點複雜，因此我們想：有沒有可能利用簡單的模式生物來探討微核一些不為人知的事呢？於是我們建立了在 S. japonicus 中形成類似微核的構造的系統，這樣的系統不但可以用來驗證一些在之前研究中礙於技術困難無法測試的假設，也讓我們有機會挖掘一些在複雜系統中容易被忽略的事情，與人類細胞株的研究有互補的功用，對於致病機制的發現是具有潛力的。
除了這些，還有什麼有趣的研究方向嗎？
有啊。我們在研究細胞核膜重組的過程之中，意外發現了細胞核膜重組缺陷，似乎會造成 S. japonicus 酵母菌有性生殖的大失敗，完全無法產生孢子。這是之前沒有被發現過的事情，因此背後的分子機制很令人興奮。一開始我們是出於好奇心研究這個主題，但現在我們也覺得，這個主題搞不好能讓我們有機會更了解怎麼阻止一些藉由孢子傳播的真菌感染喔。